Hamburger Forscher finden Protein-Spur hinter Hirnschäden durch Malaria

Ein Team des Bernhard-Nocht-Instituts für Tropenmedizin (BNITM) und des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE) hat ein Eiweißmolekül namens RIPK1 als möglichen Mitverursacher von Hirnschäden bei schwerer Malaria identifiziert. In Versuchen mit Mäusen fanden die Forschenden heraus, dass dieses Protein daran beteiligt ist, die Zellen zu schädigen, die von innen die Blutgefäße im Gehirn auskleiden. Auch Untersuchungen an menschlichem Hirngewebe sowie genetische Daten von Malaria-Patienten deuten auf eine Rolle von RIPK1 hin. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Science Advances veröffentlicht. Weltweit zählte die Weltgesundheitsorganisation (WHO) für 2024 über 280 Millionen Malaria-Fälle, an denen 610.000 Menschen starben – rund 95 Prozent der Todesfälle entfallen auf die Region südlich der Sahara, besonders betroffen sind Kinder unter fünf Jahren. Selbst bei medizinischer Behandlung überleben nicht alle Erkrankten, und wer die gefürchtete Hirnmalaria (cerebrale Malaria, eine mit tiefem Koma einhergehende Komplikation) übersteht, trägt oft bleibende Folgen davon: Etwa 25 bis 30 Prozent der überlebenden Kinder leiden anschließend dauerhaft unter Beeinträchtigungen von Bewegungsfähigkeit, Lernvermögen oder Gedächtnis.

Was passiert bei Hirnmalaria im Gehirn?

Bei cerebraler Malaria heften sich mit dem Erreger Plasmodium falciparum infizierte rote Blutkörperchen an die Wände der kleinsten Blutgefäße im Gehirn und behindern dort den Blutfluss. Gleichzeitig kommt es zu Entzündungsreaktionen, die Blutgerinnung gerät durcheinander, das Gehirn kann anschwellen und es können kleine Blutungen entstehen. Im Mittelpunkt der Hamburger Untersuchung standen die sogenannten Endothelzellen – jene Zellen, die die Innenwand der Blutgefäße bilden und einen wesentlichen Teil der Blut-Hirn-Schranke ausmachen. Diese Schranke reguliert normalerweise, welche Stoffe zwischen Blut und Gehirn ausgetauscht werden dürfen. Um herauszufinden, welche zellulären Mechanismen diese Schutzschicht bei Hirnmalaria angreifen, kombinierte das Team ein etabliertes Mausmodell mit Zellkulturversuchen, menschlichen Gewebeproben, bildgebenden Verfahren des Gehirns und der Auswertung bereits vorhandener genetischer Daten. Das Mausmodell bildet wichtige Aspekte der Gefäßschädigung nach, unterscheidet sich jedoch in zentralen Krankheitsmechanismen von der menschlichen Malaria.

Welche Rolle spielt das Protein RIPK1?

Für die Untersuchung der Vorgänge in den Endothelzellen infizierte das Forschungsteam Mäuse mit dem Malaria-Erreger Plasmodium berghei und analysierte anschließend die Boten-RNA – jene Molekülschnipsel, die Bauanleitungen für Proteine enthalten – in den Proteinfabriken der Endothelzellen. Dabei zeigte sich, dass Gen-Programme, die mit Zelltod-Prozessen verknüpft sind, verstärkt aktiv waren. Zusätzlich untersuchten die Forschenden sogenannte CD8-positive T-Zellen, eine Gruppe von Immunzellen, die im Mausmodell zur Gefäßschädigung beitragen. Wurden diese Zellen entfernt, schwächten sich die Zelltod-Programme in den Endothelzellen ab. Durch den gemeinsamen Abgleich der RNA-Daten beider Zelltypen konnte das Team auf mögliche Signalverbindungen zwischen ihnen schließen – und stieß dabei auf RIPK1, ein Protein, das an mehreren Signalwegen beteiligt ist, die Entzündung und Zelltod steuern.

In Hirnschnitten infizierter Mäuse fanden die Forschenden erhöhte Werte von Markern für verschiedene Zelltod-Prozesse. Auch in menschlichem Gewebe wurde das Team fündig: Bei acht Kindern aus Malawi, die an Hirnmalaria gestorben waren, zeigten die Endothelzellen stärkere Signale von aktiviertem RIPK1 als bei acht Personen, die an anderen schweren Hirnerkrankungen ohne Malaria-Beteiligung verstorben waren. Dieser Befund stützt die Annahme, dass der RIPK1-Signalweg auch beim Menschen eine Rolle spielen könnte – beweist jedoch nicht, dass die zuvor bei Mäusen beobachteten CD8-positiven T-Zellen ursächlich mit der RIPK1-Aktivierung zusammenhängen. Ergänzend werteten die Forschenden vorhandene genetische Daten aus verschiedenen Formen schwerer Malaria aus, nicht nur der cerebralen. Dabei zeigten sich Zusammenhänge zwischen bestimmten Genvarianten, die am programmierten Zelltod beteiligt sind – darunter auch solche im RIPK1-Netzwerk – und schwerer Malaria. Diese genetischen Zusammenhänge liefern weitere Hinweise auf die Bedeutung von RIPK1, belegen aber ebenfalls keinen direkten Wirkmechanismus.

Lässt sich RIPK1 als Therapieansatz nutzen?

Um RIPK1 als mögliches Ziel für Medikamente zu testen, griffen die Forschenden zu zwei Strategien. Zum einen setzten sie genetisch veränderte Mäuse ein, bei denen die Enzymaktivität von RIPK1 gezielt in den Endothelzellen des Gehirns stillgelegt war. Nach einer Malaria-Infektion überlebten diese Tiere länger als die Kontrollgruppe – ein tödlicher Ausgang ließ sich dadurch allerdings nicht verhindern. Zum anderen hemmte das Team RIPK1 bei einer weiteren Versuchsgruppe mit der experimentellen Substanz GNE684, die auch außerhalb der Hirngefäße wirken kann. Auch diese Mäuse überlebten länger als ihre Vergleichstiere. Die Behandlung begann bereits am ersten Tag nach der Infektion, also noch bevor neurologische Krankheitszeichen auftraten. In beiden Versuchsgruppen blieb die Menge der Parasiten im Blut vergleichbar mit der in den Kontrolltieren – die verlängerte Überlebenszeit lässt sich also nicht einfach durch eine geringere Infektionslast erklären.

Die Studie lässt noch offen, ob eine Hemmung von RIPK1 bei Patienten tatsächlich die Überlebenschance nach einer Malaria-Infektion verbessert oder spätere neurologische Schäden verhindert. Weitere Untersuchungen sollen klären, ob der Wirkstoff auch dann noch hilft, wenn er zu einem späteren Zeitpunkt zusammen mit der üblichen Malaria-Behandlung verabreicht wird, und ob dies gut verträglich ist. An der Studie waren laut BNITM Forschende aus acht Ländern auf vier Kontinenten beteiligt; finanziert wurde die Arbeit unter anderem über das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) via das Deutsche Zentrum für Infektionsforschung (DZIF), die Else Kröner-Fresenius-Stiftung, die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) über den Sonderforschungsbereich (SFB) 1648, die Werner-Otto-Stiftung sowie institutionelle Mittel des UKE.

Einordnung

Die Befunde sind als früher, aber methodisch breit abgestützter Hinweis zu werten: Sie verbinden Tierversuche, menschliches Gewebe und genetische Daten zu einem stimmigen Bild, ohne dass damit bereits ein Wirkmechanismus beim Menschen bewiesen wäre. Dass die Mäuse in den Experimenten zwar länger überlebten, der tödliche Ausgang der Infektion aber nicht verhindert wurde, zeigt die Grenzen des bisherigen Ansatzes deutlich auf. Bis eine mögliche Therapie, die RIPK1 hemmt, an Patienten getestet werden könnte, dürften noch Jahre vergehen – die Forschenden selbst sprechen von einem "potenziellen Ausgangspunkt für die Weiterentwicklung ergänzender Behandlungen", nicht von einem fertigen Medikament.