Initiator des Orientexpress war der belgische Ingenieur und Unternehmer Georges Lambert Casimir Nagelmackers. Anfang der 1870er Jahre führte er den Schlafwagen in Europa ein. 1872 fuhren die ersten Schlafwagenzüge in Europa, zwischen Paris und Wien. Erfunden hatte diese komfortable Art des Reisens George Mortimer Pullman aus den USA. Nagelmackers gründete auch 1876 die Internationale Schlafwagengesellschaft.
Seinen Ruhm als luxuriöser Zug erhielt der Orient-Express durch verschiedene Annehmlichkeiten, die bis dahin in Zügen unbekannt oder zumindest nicht üblich waren: Man reiste bequem in Schlaf- und Speisewagen, die gefedert und gepolstert waren und man musste an Landesgrenzen nicht den Zug wechseln. Es gab Gasbeleuchtung und sanitäre Einrichtungen im Zug.
Der Orient-Express war als Zug, der einen Großteil Europas durchquerte, auch immer den politischen Wirren der Zeiten unterworfen. Im ersten Weltkrieg fuhr er nicht. Ab 1919 fuhr ein Simplon-Orient-Express durch die Schweiz und Italien bis Istanbul.
Ab 1920 fuhr der Paris-Wien-Prag-Warschau-Express, der Ungarn umfuhr. 1923 durften französische Züge nicht mehr über deutsches Gebiet fahren, was zur Einführung des Suisse-Arlberg-Vienne-Express führte, der von Paris aus über die Schweiz und Österreich Richtung Balkan fuhr.
Auch nach dem Zweiten Weltkrieg fuhren Orient-Express-Züge und Simplon-Express Züge auf wechselnden und meist auf verkürzten Strecken. 1962 wurde der Simplon-Orientexpress eingestellt, 1977 der Orient-Express der CIWL. Bekannt wurde der Zug auch bei Nicht-Eisenbahnfreunden durch Agatha Christies Kriminalroman "Mord im Orient-Express" sowie dessen Verfilmung.
Der Name Orient Express wird heute für einige Nostalgiezüge genutzt, die mit alten, aber nicht unbedingt Original-Orient-Express Wagen, touristische Fahrten unternehmen. Diese Züge fahren unter Namen wie "Venice Simplon-Orient-Express", "Nostalgie Istanbul Orient Express" oder "Pullman Orient Express".
